Četiri smrtonosne zaraze se istovremeno šire svetom i na igračima je da ih izlečie. Igrači preuzimaju ulogu jednog od specijalista za bolesti kome je cilj da spreči zarazu da se širi dok traži vakcinu za njeno istrebljenje pre nego što se otme kontroli. Igrači imaju mogućnost da iskoriste određene akcije poput putovanja između dva grada, lečenja populacije, otkrivanja leka ili izgradnje istraživačke stanice. Špil karata daje igračima ove mogućnosti, međutim u njemu se nalaze i karte epidemije, koje pomažu zarazama! Ako prođe previše vremena ili se epidemija otme kontroli, igrači će izgubiti, zato moraju da rade zajedno. Ukoliko pronađu lek za sve 4 zaraze igrači onda pobeđuju! Pandemic Legacy je posebna igra (stand alone) koja je dosta slična kao čuvena klasična koopertivna igra Pandemic. Igrači zajedno pokušavaju da suzbiju smrtonosne zaraze koje se ubrzano šire svetom. Međutim, Legacy se razlikuje u tome što se tabla konstantno menja i sve što igrači urade ima posledice na svaku sledeću partiju! Unutar igre se nalazi poseban špil karata koji igrači izvlače sve dok ne dođu do određene karte koja im kaže da stanu. Karte su događaji koji govore igračima šta i gde postavljaju na tablu - od posebnih nalepnica koje menjaju tablu, posebnih pakovanja koje dodaju još stvari u igru, pa sve do promena pravila same igre! Što više partija se odigra, to će se sama igra više menjati, a na igračima je da se prilagode novim izazovima.